Bartolomé estaba muy familiarizado con las Indias, pues su padre y tíos habían participado en las primeras exploraciones de Cristobal Colón. El padre de Bartolomé, el comerciante Pedro de las Casas, junto con su hermano Francisco de Peñalosa, embarcó con Colón rumbo a las Indias para su segundo viaje, que partió de Cádiz el 25 de septiembre de 1493. Más adelante acompañaron al padre sus hermanos Diego y Gabriel Peñaloza. Cuando la expedición regresó, trajeron 600 indios y el padre le regaló uno a su hijo Bartolomé para que le sirviera.  Sin embargo, Bartolomé utilizó al indio como objeto de estudio humanístico, y le preguntó por su religión para investigar si se parecía al cristianismo. Como había estudiado latín en Salamanca y Sevilla, aprovechó sus conocimientos en filología y latín para estudiar posibles semejanzas con su lengua. Bartolomé ya había visto Indios anteriormente cuando Cristobal Colón, cuando llegó de su primer viaje, pasó por Sevilla para presentarlos a los Reyes Católicos, quienes se encontraban en Baladona. Bartolomé tuvo que prescindir de los servicios de su esclavbo cuando la Reina Isabel I de Castilla prohibió que se trataran como esclavos a sus súbditos. 

En el 1502, Bartolomé de las Casas partió a las Indias. No está claro si el propósito de su viaje era obtener méritos como fraile (pues fue con un puesto de doctrinero), o si fue para atender los negocios que tenía su padre en el Caribe. Se estableció en La Española, donde participó en una guerra contra el cacicazgo de Higuey. Los españoles resultaron victoriosos. Así fue como Bartolomé recibió una encomienda en la Villa de la Concepción de la Vega, la cual administró hasta 1506. 

Las experiencias y observaciones que hizo Bartolomé del paso de los españoles en las Indias se encuentran documentadas en su libro Brevísima Relación de la Destrucción de las Indias.